近日，由中国医学科学院肿瘤医院吴令英教授牵头的“氟唑帕利(商品名：艾瑞颐®)单药治疗BRCA1/2突变的复发性卵巢癌：一项单臂、多中心Ⅱ期临床研究”于国际著名医学期刊《临床癌症研究》(Clin Cancer Res)在线全文发表。 该研究评估了氟唑帕利单药在BRCA1/2突变的复发性卵巢癌中的疗效及安全性，经独立评审委员会(IRC)评估的客观缓解率(ORR)高达69.9%，彰显了氟唑帕利的卓越疗效。基于此研究的优秀数据，氟唑帕利已于2020年12月14日正式获得国家药品监督管理局(NMPA)批准上市，用于治疗既往经过二线及以上化疗的伴有胚系BRCA突变(gBRCAm)的铂敏感复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。 氟唑帕利Ⅱ期临床研究荣登CCR杂志，充分展示了国际学术界对研究的高度关注、对药物的一致认可，也体现了氟唑帕利对我国乃至全球卵巢癌治疗领域的重大意义。 卵巢癌恶性程度高、治疗难度大，死亡率高居妇科恶性肿瘤之首。由于起病隐匿，缺乏有效的早期筛查手段，大多数卵巢癌患者就诊时已处于疾病晚期，即使经过手术和化疗，仍有较高的复发率。因此，减少复发、延长无化疗间期是提升卵巢癌患者生存获益的关键。 作为新型抗肿瘤靶向药物，多腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂通过“合成致死”机制，有效抑制肿瘤细胞DNA损伤修复，促进肿瘤细胞凋亡，显著延长了卵巢癌患者的生存，开启了卵巢癌靶向治疗的新格局。 众多高级别循证医学证据一致表明，在完成初始化疗达到完全缓解(CR)和部分缓解(PR)的卵巢癌患者中，PARP抑制剂能够显著推迟复发时间，延长无进展生存期(PFS)，改善生存预后。因此，目前PARP抑制剂已成为国内外指南一致推荐的卵巢癌维持治疗标准方案。 研究设计： 此次氟唑帕利登上CCR的研究中，入组患者为美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分0~1的伴有BRCA1/2 致病性及疑似致病性突变的复发性卵巢癌患者，既往均接受过2~4次含铂方案治疗。患者接受氟唑帕利150 mg bid连续给药，28天为一个给药周期，用药直至疾病进展、毒性无法耐受或撤回知情同意。研究主要终点为IRC评估的ORR，次要研究终点包括缓解持续时间(DoR)、PFS等。 研究结果： 截至2020年3月21日，研究共入组113例复发性卵巢癌患者，患者全部接受疗效及安全性评估。在疗效方面，主要研究终点显示由IRC评估的ORR高达69.9%，次要研究终点中由IRC评估的中位DoR长达10.2个月，中位PFS长达12.0个月，显示出氟唑帕利的优越疗效。在安全性方面，3级及以上不良反应发生率为63.7%，其中3级及以上胃肠道不良反应较同类药物发生率低，且仅有1例(0.9%)患者因药物不良反应导致治疗终止，远低于同类药物，总体不良反应安全可控。 研究结论： 氟唑帕利在伴有BRCA1/2致病性及疑似致病性突变的复发性卵巢癌的治疗中显示了出色的抗肿瘤活性与安全性，是复发性卵巢癌后线治疗的优选方案。 专家点评： 吴令英教授表示，该研究在开展过程中确实看到很多患者从中受益。72.6%的患者是部分铂敏感复发的人群，即于最近一次化疗之后6到12个月内复发。这部分患者再次用含铂化疗，疗效相对较低，且会累积更多毒副作用。而氟唑帕利在这时应用，不仅能够起到治疗效果，和化疗相比，还能改善病人的生活质量。有患者亲述，治疗期间生活质量得到了大大提高。 据悉，氟唑帕利优异的临床数据与其分子结构的优化设计有着密切的关系。与同类药物相比，氟唑帕利在分子结构中引入了独特的“三氟甲基”结构。该结构有助药物分子在体内不容易被代谢，从而保持药效的长期稳定性。 从氟唑帕利的药代动力学数据可以看到，其稳态血药浓度的峰值(Css, max值)为8450 ng/ml，较同类药物更高；不仅如此，氟唑帕利还拥有同类药物中较低的IC50值，IC50的数值越小，说明药物的亲和能力越强。更值得关注的是，氟唑帕利具有更高的体内药物活性，其Cmax/IC50值为12.5，是目前国内外所有已上市PARP抑制剂中的最高值，反映了其以更低的药物剂量撬动更好疗效的卓越能力。 此外，氟唑帕利稳态血药浓度的个体差异较小，表现在其血药浓度的变异系数上，药物的变异系数反映了一款药物在不同人中药效的波动情况，数值越小表明药效的个体化差异越小。氟唑帕利的变异系数为21.6%，较同类药物更低，因此，氟唑帕利的药效稳定程度和不良反应严重程度均较同类药物更好。 作为我国首个原研的PARP抑制剂，氟唑帕利在卵巢癌治疗领域的开拓步伐从未停止。近期，“氟唑帕利对比安慰剂用于复发性卵巢癌维持治疗的随机、双盲、对照、多中心Ⅲ期临床研究(研究编号：FZPL-Ⅲ-301-OC)”传来好消息，该Ⅲ期临床研究于2020年9月已达到方案预设的优效标准。研究结果表明，氟唑帕利单药用于铂敏感的复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌含铂治疗达到CR或PR后的维持治疗，可显著延长患者的PFS。基于此项结果，2021年1月8日，氟唑帕利新适应症已被国家食品药品监督管理局药品审评中心(CDE)纳入优先审评，用于铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌在含铂化疗达到CR或PR后的维持治疗。 与此同时，氟唑帕利在其他瘤种中的广泛探索也在积极进展中，相信随着领域内专家学者的不断努力，氟唑帕利将展现更多新作为，为更多肿瘤患者带来新的获益。 来源：中国医学论坛报
突破局限 PARP抑制剂开启卵巢癌靶向治疗新格局
稳定强效 氟唑帕利在国际学术期刊彰显原研实力
独辟蹊径 三氟甲基结构奠定稳定强效基础
当仁不让 氟唑帕利助力卵巢癌维持治疗未来可期
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